媒介

2022年6月奥地利格拉茨医科年夜学Simon Sedej研究团队于Circulation轮回杂志上揭晓标题问题为 Fine-Tuning Cardiac Insulin/Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Signaling to Promote Health and Longevity 的血汗管文章。该研究发明心脏IGF1R旌旗灯号与心脏功效紧密亲密相干并体现出与春秋相干的非线性瓜葛，该发明或者为促成心脏康健与延伸寿命提供可施行的新医治计谋。

胰岛素/胰岛素样生长因子1通路是细胞代谢以及朽迈的要害调治因子。既往的研究显示IGF1受体或者其下流效应物功效缺掉可以或许延伸寿命，但于哺乳植物中只要雌性体现出了这类威力，而且这类威力对于在除了癌症外的一般个别的影响存于很年夜争议。那末IGF1R旌旗灯号通路是不是于特定心理前提下以被动的体式格局调治朽迈速率呢？有研究注解特同性IGF1R旌旗灯号于调治心脏稳态中起到要害性作用。按捺心肌细胞IGF1R旌旗灯号已经被证实会孕育发生倒霉影响，而其激活与加强心脏紧缩力以及心理肥厚有关。然而新的研究显示，按捺IGF1R旌旗灯号通路可以减轻大哥小鼠的不良心脏重构，而老年雌性小鼠使用IGF1R单克隆抗体医治却可以改良心脏功效。为相识释这一反差征象，研究者假定IGF1R调治心脏的成果毕竟是利是弊取决在心脏的春秋，并对于IGF1是否存于这类双相以及春秋依靠性的心脏作用举行验证。

图. 松鹤延年

亮点因素

01 终末期天然衰竭的人类心脏显示出IGF1R极高的表达程度以及旌旗灯号活性

02 小鼠心肌细胞IGF1R过表达致使初期优胜的心脏功效及心理性肥厚，但会加快心脏朽迈及心力弱竭终极削减早年寿命

03 增长心肌细胞IGF1R旌旗灯号经由过程降低自噬以及线粒体氧化威力加剧老年心功效障碍

04 MBNL1可以或许不变成纤维细胞激活状况下的转录本

研究内容

01

为了确定激活的IGF1R旌旗灯号对于心脏的持久影响，研究者于雄性小鼠心肌细胞中特同性过表达人IGF1R，研究雄性是由于有争议的IGF1R旌旗灯号作用重要与雄性有关。研究者对于Tg以及WT小鼠的心脏布局以及功效都举行了终身不雅察，于3个生命阶段均举行了周全的心脏查抄，接纳了超声心动图、运动耐受性测试以及心肺功效测试等要领。Tg小鼠于3个生命阶段均体现出较着的心肌肥厚，而且心肌细胞程度上Tg心脏也体现出肥年夜的迹象。但岂论春秋巨细，Tg以及WT小鼠的心率功效却相似。虽然Tg小鼠于幼龄时体现出较好的心脏紧缩威力以及运动威力，但IGF1R过表达的有利作用会于中年时消散，而且老年的Tg小鼠还会呈现较着的心肌病症状，体现为左室纤维化增长，射血削减，左房重构严峻等。老年Tg小鼠较着的紧缩期以及舒张期功效障碍注解心理性肥厚向病理性肥厚改变与朽迈有关，近似在人类非扩张性心肌病。以上成果注解，只管心脏IGF1R过表达促成了成年初期心脏康健，但它加重了与春秋相干的心脏阑珊，心力弱竭的危害会随春秋的增加而增长。为了确定IGF1Rtg小鼠与春秋相干的心脏阑珊是否会降低寿命，研究者对于小鼠寿命举行不雅察发明解除肿瘤等其他疾病影响，Tg小鼠最年夜寿命较着削减，其寿命的缩短是由心脏功效不全惹起的。

图1. 心脏IGF1R过表达改良成年初期心脏功效却致使晚期心力弱竭及寿命缩短

02

接下来研究者经由过程丈量体轮回以及心脏中IGF1的浓度来评估IGF1R通路下流效应物，并摸索IGF1R旌旗灯号转导的春秋依靠性变迁。Tg小鼠心肌IGF1程度较着低在WT小鼠，心肌细胞IGF1R高表达显著增长通路旌旗灯号活性，体现为年青以及大哥的Tg小鼠中AKT两个位点磷酸化增长。因为IGF1R经由过程mTORC1刺激卵白质合成并按捺分化代谢路子如自噬等，经由过程检测mTORC1亚基以及底物的磷酸化水平及自噬相干指标，发明老年Tg小鼠中mTORC1亚基以及底物的磷酸化程度显著增长致使与春秋相干的自噬降落，这此中包孕自噬底物的堆集及自噬通量的降落。以上成果注解，Tg小鼠心脏自噬通量的降低致使不良心脏表型的成长。因为自噬与线粒体等细胞器功效异样紧密亲密相干，研究者猜度春秋较年夜的Tg心脏可能因为线粒体功效受损而衰竭。接下来评估了老化Tg以及WT心脏的线粒体呼吸功效以及ATP产量。两者呼吸威力很强但Tg线粒体ATP产量较着低在野生型小鼠)，这会致使线粒体氧化威力受损，氧化应激可能增长。老年Tg心脏的靶向代谢组阐发展现了三羧酸轮回中间体等程度均降低，NADPH/NADP检测到其抗氧化潜力降低，同时还存于乳酸堆集。注解Tg心脏线粒体紊乱降低了氧化磷酸化以及应激抗性终极致使了初期心力弱竭的病发。

图2. 自噬以及线粒体氧化威力受损是IGF1Rtg小鼠心脏IGF1R旌旗灯号传导的倒霉影响

03

为了充实证实老年Tg小鼠自噬掉和谐心功效受损之间的因果瓜葛，研究者给小鼠增补亚精胺，以前已经经证实亚精胺可以加强老年小鼠的心脏自噬。试验证明亚精胺能有用制止IGF1引诱的心肌细胞系自噬按捺。颠末5个月的亚精胺喂养后对于Tg小鼠心脏举行评估，发明亚精胺喂养的Tg小鼠的心率、LV品质以及重构指数与未处置惩罚Tg小鼠基真相同。虽然亚精胺不克不及逆转已经成立的心肌肥厚，但它也能改良左室射血、重构及最年夜最小压等。增补亚精胺至少于必然水平上改良了朽迈Tg小鼠的三羧酸轮回以及糖酵解中间体的程度。以上这些成果提醒，心脏自噬削减可能介入了老年Tg小鼠心功效障碍加剧的历程。

图3. 自噬引诱剂亚精胺可改良老年IGF1Rtg小鼠心脏表型

04

为了进一步相识心脏IGF1R旌旗灯号于初期以及晚期生命阶段的作用，研究者对于IGF1R旌旗灯号降低的小鼠再次举行持久研究。因为IGF1R缺掉可能会致使胚胎缺陷以及存活率降低，使用了一种dnPI3K小鼠模子。与WT比拟，心肌细胞特同性dnPI3K小鼠心肌IGF1旌旗灯号以及浓度较低，表现于AKT两个位点的磷酸化降低。是以，dnPI3K小鼠于成年初期以及老年左心室重量、后壁厚度以及重构指数均低在WT小鼠。然而心脏功效评估显示，于基线以及 -epinephrine的刺激下，年青dnPI3K小鼠的EF仍旧WT小鼠低，这注解年青dnPI3K小鼠可能按捺了心脏生长而不是削弱了重构。比拟之下，老龄dnPI3K小鼠的射血显著高在WT，是以EF春秋依靠性的降落水平更低。年青dnPI3K小鼠也体现出比WT比照组更低的运动威力。事实上， -epinephrine刺激显示老年dnPI3K小鼠的心脏贮备威力显著高在老年WT小鼠。是以，只管初期心脏生长延迟，部门按捺IGF1R旌旗灯号于朽迈历程中有心脏掩护的作用。是以，老龄dnPI3K小鼠比WT小鼠更长命。虽然dnPI3K小鼠的寿命比Tg小鼠延伸，但它们于年青时却有更高的灭亡危害。这些数据配合证明了心脏IGF1R旌旗灯号于初期生掷中的主要作用及其于朽迈中的无害作用。

图4. dnPI3K小鼠心肌细胞IGF1R降低延缓心脏生长但可避免与春秋相干的心功效降落

05

末了研究者经由过程评估IGF1R及其下流效应物于春秋相称在老年小鼠的老年人类心脏中的表达以及旌旗灯号转导活性来验证该研究成果。使用了贵重的来自人类衰竭心脏的左心室举行活检，并将其与左心室肥厚或者一般环境下，超声心动图显示心脏功效保留的比照供者的活检举行比力。与比照组心脏比拟，肥厚心肌中IGF1R的表达没有增长，而且肥厚心肌中AKT、ULK-1以及S6K的磷酸化或者表达程度也没有差异。但与一般比照或者非衰竭的人心肌肥厚比拟，衰竭组IGF1R的表达增长2倍。与从Tg小鼠中得到的成果一致，衰竭的心脏显示AKT以及ULK-1磷酸化增长，这反应了mTORC1活性的增长。总之这些成果注解，心力弱竭与人类中增长的IGF1R旌旗灯号有关。

图5. 于衰竭的人类心脏中增长的IGF1R旌旗灯号

欣喜连续！血汗管及代谢疾病植物模子总体试验8折优惠！复工复产强心针！

以及元生物具备多年富厚的植物试验以及血汗管植物模子构建的实操经验，并兼具精彩的基因操作与病毒构建等技能。同时依托公司的检测平台、病理平台、细胞平台等专业试验平台，可为您提供从血汗管植物模子到基因干涉干与、病理检测、细胞功效学研究等一站式血汗管研究办事系统，您可体验文中触及到的血汗管前沿研究手腕与撑持。接待存眷以及元公家号相识试验办事详情，以及元生物期待您的到来。